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纽卡定®(重组人纽兰格林,Neucardin®)——HFrEF适应症

纽卡定®是一种由公司自主研发、全球首创的用于治疗慢性心力衰竭等疾病的重组蛋白药物,其来源于人体内自然存在的纽兰格林(即Neuregulin-1,神经调节蛋白-1)的活性多肽片段,全长61个氨基酸。此基因片段通过基因重组技术插入细菌基因中,并在细菌中表达合成该蛋白片段,经纯化后得到具有生物学活性的药物蛋白质(即重组人纽兰格林)。

纽卡定®的研发源于发行人创始团队进行的一项重要生物学基础研究:人体内源性信号分子纽兰格林与受体蛋白ErbB4/2结合并激活的下游生物学信号通路,对心脏发育及维持心肌细胞结构与功能十分关键,破坏这个信号可以导致心脏发育缺陷乃至胚胎死亡。公司团队进一步研究表明,重组人纽兰格林可使受损心肌细胞恢复肌节排列、促进心肌细胞收缩单元的组装、改善心肌细胞纤维结构和功能。基于上述科学发现,公司致力于将重组人纽兰格林开发为首个通过改善心肌细胞结构和功能治疗慢性心力衰竭的生物药(商品名拟为纽卡定®)。

纽卡定®可与心肌细胞膜上的ErbB4受体结合,介导ErbB4/2异源二聚体形成,激活心肌细胞内一系列下游信号,一方面上调心肌细肌球蛋白轻链激酶(cMLCK)的mRNA表达,使肌球蛋白轻链蛋白(MLC-2v)磷酸化,从而改善心肌结构,加强收缩/舒张功能;另一方面下调心肌细胞磷酸酯酶(PP1/2,一种特异性蛋白磷酸酶)的表达,增加受磷蛋白(PLB)磷酸化水平,从而加速肌浆网对钙离子的再摄取,改善心肌细胞的收缩/舒张性能。此外,纽卡定®还可能通过调节心肌细胞脂肪代谢相关酶系,提高能量代谢的氧效率等机制发挥作用。

纽卡定®的作用机理如下图所示:

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动物细胞学试验表明,重组人纽兰格林可以使无血清培养环境下受损的心肌细胞恢复肌节排列,促进心肌细胞收缩单元的组装,改善心肌细胞纤维结构和功能。该试验采用无血清培养新生鼠心肌细胞,设置对照组和重组人纽兰格林组,通过无血清培养模拟心肌细胞受损状态。结果可见(如下图所示):心肌细胞骨架(第一行左)、肌小节及收缩单元(第一行右)发生解体,而重组人纽兰格林处理组细胞骨架(第二行第三行左)、肌小节结构和收缩单元(第二行第三行右)结构完整性明显优于对照组,且具有剂量依赖性,说明重组人纽兰格林可以修复重塑心肌结构。

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纽卡定®慢性收缩性心力衰竭适应症的研发处于临床III期试验阶段,中国的生存获益确证性临床III期试验(方案编号:ZS-01-306)已启动,针对中国申请附条件上市需补充的心功能试验方案(ZS-01-308)已与国家药品监督管理局药品审评中心沟通确定,国际多中心临床III期试验(ZS-01-307)正在与FDA沟通确定方案。

华夏彩票科技已在国内外开展了19个临床试验,入组2,091例受试者,其中12个双盲对照临床试验入组1,906例受试者。

纽卡定®的安全性和有效性研究情况如下:

a、安全性

人体安全性临床试验包括针对健康受试者的临床I期和针对慢性收缩性心衰患者的临床II期、临床III期试验。

试验结果表明,纽卡定®具有良好的安全性,试验期间心衰患者的用药依从性良好。不同给药情形下,观察到的与药物相关的不良事件靶器官主要为消化系统和心血管系统,具体表现为恶心、呕吐、食欲降低、腹部不适、胸部不适、腹胀。所有不良反应均未引起严重后果,且大多数症状较轻,可被患者耐受,部分患者服用改善胃肠动力的药物可缓解胃肠道反应,且不良反应的严重程度和持续时间不随给药时间的延长而进行性加重。与安慰剂组相比,纽卡定®没有增加肿瘤风险。

b、有效性

公司在中国、美国、澳大利亚开展了以心功能改善为主要指标的临床II期试验,并已在中国开展了以全因死亡率为主要指标的临床II期、III期试验。临床试验(除澳大利亚临床II期外)为随机、双盲研究,并在联合标准治疗的基础上,将纽卡定®(用药组)与安慰剂组(对照组)采用叠加设计(add-on)进行对照研究。主要研究结果如下:

I、国内外开展的II期试验显示验证了纽卡定®对预设终点指标心脏泵血功能的改善,0.6μg/kg剂量下有显著提高左心室射血分数LVEF、且逆转心室重构的作用。

中国临床II期试验ZS-01-206方案采用心脏磁共振(CMR)的检测方法和10天静脉滴注给药方式,评价纽卡定®对受试者第30天(主要终点)和第90天(次要终点)心功能的作用。结果显示:0.6µg/kg剂量组(叠加标准治疗基础上)LVEF和LVESV均得到改善,LVEF第30天较基线期绝对值提高了4.98%,LVESV第30天较基线期绝对值减小33.3ml,(而在叠加标准治疗基础之上,安慰剂组LVEF第30天较基线期绝对值降低0.61%,LVESV第30天较基线期绝对值增加25.2ml),表明0.6µg/kg剂量组纽卡定®能有效提高受试者的心功能,且逆转心脏的重塑过程。

尽管美国II期试验ZS-01-210在给药方式、剂量、受试者族群等方面与中国II期试验不同,但在叠加标准治疗基础上,相对于安慰剂组,用药组改善心脏功能的结果(心脏CT方法检测心功能)与中国II期ZS-01-206结果趋势一致。澳大利亚II期开放、单臂试验HREC 06/035采用CMR检测方法,同样观察到相对于基线期的LVEF的提高和LVESV的降低,与中美临床试验结果趋势一致。

II、基线期NT-proBNP水平与纽卡定®降低死亡风险的幅度存在客观的相关性:基线期NT-proBNP水平越低,纽卡定®降低死亡风险的幅度越大,且两者的相关性统计显著,这种相关性与纽卡定®受体表达量随心衰进程加重而降低的机制一致。纽卡定®对不同性别的受试者降低死亡风险的作用存在差异,对女性受试者更为显著。

III、已开展的三个以全因死亡率为终点指标的独立临床试验(ZS-01-209、ZS-01-301、ZS-01-305)结果显示:纽卡定®对全体入组受试者(NYHA II-IV级,含重度心衰患者)年全因死亡风险降低幅度为9.13%,降低较安慰剂组(与用药组均叠加标准治疗)不具显著性,其中ZS-01-301试验结果显示纽卡定®可能增加NYHA IV级心衰患者死亡风险;但对特定亚群患者(NYHA II-III级,男性受试者NT-proBNP ≤1700 pg/mL,女性受试者NT-proBNP ≤4000 pg/mL,依据多个大样本量研究和华夏彩票临床数据估算,该目标亚组约占NYHA II-III级收缩性心衰患者的60%,约占整体(NYHA I-IV级)收缩性心衰患者的36%)具有明显降低年全因死亡率的效果,相对降低63.9%-86.1%,合并分析降低年全因死亡率达73.7%,达到统计学极显著(P=0.0006)。


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